EPTC 2 (2018) – Chapitre 11 : Essais cliniques

• Introduction
• A. Concepts clés
• B. Questions d’éthique relatives à l’élaboration et à l’évaluation des essais cliniques
• C. Surveillance de la sécurité et divulgation de nouveaux renseignements
• D. Enregistrement des essais cliniques

Introduction

Le présent chapitre porte sur les questions d’éthique concernant l’élaboration, l’évaluation et le déroulement des essais cliniques. Plus précisément, il aborde les questions d’éthique liées à l’élaboration des essais cliniques, à la méprise thérapeutique, à la sécurité, à la divulgation de nouveaux renseignements et à l’enregistrement des essais. Les essais cliniques, qui sont probablement le type de recherche le plus réglementé qui soit, sont soumis au contrôle d’organismes de réglementation provinciaux, nationaux et internationaux. Cependant, le présent chapitre a principalement pour but d’énoncer des lignes directrices en matière d’éthique, qui reposent sur les principes directeurs de la Politique, à savoir le respect des personnes, la préoccupation pour le bien-être et la justice. Dans le chapitre comme dans toute la Politique, le bien-être des participants l’emporte sur les intérêts des chercheurs, des établissements et des commanditaires.

Pour les besoins de la Politique, un essai clinique désigne tout projet de recherche faisant appel à des participants afin d’évaluer les effets sur la santé d’une ou de plusieurs interventions relatives à la santé. Les essais cliniques peuvent porter, entre autres, sur les interventions ou produits suivants : les médicaments, les produits radiopharmaceutiques, les cellules et autres produits biologiques, les interventions chirurgicales, les examens radiologiques, les instruments médicaux, les thérapies génétiques, les produits de santé naturels (PSN), les changements dans les protocoles de soins, les soins préventifs, les thérapies manuelles et les psychothérapies. Les essais cliniques peuvent aussi porter sur des questions qui ne sont pas directement liées à des buts thérapeutiques (comme le métabolisme d’un médicament) en plus de celles qui visent directement à évaluer le traitement des participants. Les termes « essai clinique » et « étude » sont utilisés indistinctement dans le présent chapitre.

Les essais cliniques sont le plus souvent entrepris en recherche biomédicale. Toutefois, on effectue aussi des projets de recherche servant à évaluer des interventions (habituellement en comparant deux approches ou plus) dans des disciplines connexes comme la psychologie. Le chercheur qui mène un essai clinique est souvent (mais pas toujours) un clinicien, c’est-à-dire un professionnel de la santé (p. ex. médecin, dentiste, naturopathe, infirmier, physiothérapeute). Les principes éthiques énoncés dans le présent chapitre s’appliquent à tous les essais cliniques, quels que soient leur type, leur forme ou la méthode employée.

Les lignes directrices du présent chapitre pourraient être utiles à d’autres types de recherches, en particulier aux recherches présentant un risque plus que minimal. L’assignation préalable de participants pour recevoir une intervention pouvant être dangereuse s’accompagne d’une responsabilité accrue de protéger le bien-être des participants puisque la recherche est à l’origine des risques auxquels ils sont exposés. Même si le présent chapitre a pour but d’orienter les essais cliniques, l’analyse qui y est faite de la justification des groupes témoins et de la surveillance de la sécurité des participants peut aussi fournir des lignes directrices pour d’autres types de recherches.

A. Concepts clés

Approche proportionnelle

Les essais cliniques, comme les autres types de recherches mentionnés dans la Politique, sont soumis à une approche proportionnelle de l’évaluation de l’éthique de la recherche : plus le risque prévisible des essais est élevé, plus le niveau d’examen du projet devrait être élevé (article 2.9). Les essais cliniques ne comportent pas tous des risques élevés; on devrait donc veiller à ne pas les classer automatiquement dans cette catégorie de projets. Certains essais cliniques comportent cependant un risque de préjudice grave ou de décès et peuvent concerner un grand nombre de personnes ou de participants que les circonstances peuvent rendre vulnérables dans le contexte de la recherche.

Revue systématique

Comme l’indique la section B du chapitre 2, il est essentiel d’évaluer les préjudices possibles pour les participants à un projet de recherche. Les essais cliniques ne devraient pas viser inutilement des questions auxquelles une réponse définitive a déjà été apportée. Il incombe donc au chercheur de présenter le projet de recherche proposé dans le contexte d’une revue systématique de la littérature sur le sujet. Cette revue systématique devrait respecter les normes professionnelles des disciplines ou domaines de recherche en question. Pour tout essai clinique, le comité d’éthique de la recherche (CER) devrait évaluer soigneusement les recherches antérieures pertinentes résumées par le chercheur (p. ex. projets de recherche réalisés en laboratoire, sur des animaux ou avec des êtres humains et portant sur un médicament ou une autre thérapie) afin de s’assurer que le risque prévisible est à la fois justifié par les avantages potentiels et réduit au minimum de manière appropriée. Les CER peuvent consulter des conseillers spéciaux au besoin (article 6.5).

Intervention

Une intervention réfère à l’imposition planifiée d’une condition ou d’un ensemble de conditions aux participants pour les besoins de la recherche. Il peut s’agir d’une tâche, d’une activité, d’un traitement, de l’exposition à des stimuli ou d’une modification de l’environnement. La recherche peut avoir pour but de décrire, de mesurer, d’évaluer, d’expliquer ou d’observer les réactions ou les réponses des participants à une ou à plusieurs des conditions imposées.

Assignation préalable des participants

Il y a « assignation préalable » lorsqu’une étude comprend une ou plusieurs interventions et que le devis de recherche ou le chercheur principal détermine l’intervention à laquelle sera soumis chaque participant. L’assignation préalable peut être aléatoire ou basée sur des critères précis liés aux conditions d’étude. En principe, cette assignation a lieu avant la collecte de données, mais elle peut être précédée d’un processus de présélection qui aidera les chercheurs à vérifier si les participants éventuels remplissent les critères d’inclusion de l’étude. Le consentement des participants peut être nécessaire pour mener ce processus de présélection.

L’assignation préalable peut également avoir lieu à d’autres étapes de l’étude. Par exemple, tous les participants peuvent se trouver dans le même groupe (ou dans plusieurs groupes) au début d’une étude, puis être assignés à d’autres groupes après une période d’observation ou de tests.

L’assignation préalable peut concerner des personnes, des groupes ou des populations. Par exemple, pour comparer les effets de la vitamine D sur l’état de santé général et l’humeur des aînés, on peut répartir aléatoirement les participants afin qu’ils reçoivent des suppléments de vitamine D ou des placebos. On peut également demander à certaines cliniques d’administrer de fortes doses de vitamine D par injection à leurs patients âgés et demander à d’autres d’administrer des doses plus faibles.

L’article 3.7A traite des modifications des exigences relatives au consentement qui peuvent être nécessaires pour les études menées au niveau d’un groupe ou de la population.

Équilibre clinique

La notion d’équilibre clinique signifie qu’il existe, pour les experts du milieu concerné, une réelle incertitude au sujet des interventions les plus efficaces pour un trouble donné. Pour lever cette incertitude, des recherches sont nécessaires afin de déterminer les mérites thérapeutiques comparatifs des différentes interventions (qui ne sont pas nécessairement toutes représentées dans un essai clinique donné). La notion d’équilibre clinique établit un lien entre le devoir de diligence d’un clinicien et le besoin de faire de la recherche pour démontrer que les thérapies ou interventions offertes sont sûres et efficaces.

En cas d’assignation préalable des participants à différentes interventions (p. ex. traitement A, traitement B, aucun traitement), des questions d’éthique touchant le principe de justice se posent lorsqu’un groupe est susceptible d’être avantagé ou désavantagé par rapport à un autre (voir l’article 11.4 sur l’utilisation des placebos). La notion d’équilibre clinique devrait donc servir de point de départ à l’élaboration et à l’évaluation des essais cliniques.

Devoir de diligence

Dans le monde médical, le devoir de diligence est l’obligation, pour les cliniciens, d’agir dans l’intérêt des patients. Dans le contexte des essais cliniques, les chercheurs se soucient du bien-être des participants pris individuellement, mais se préoccupent également du développement de nouvelles connaissances qui pourraient ou non profiter directement aux participants. Les chercheurs ont néanmoins un devoir de diligence et doivent veiller à ce que les risques prévisibles pour les participants soient justifiés par les avantages potentiels, et à ce que la sécurité des participants fasse partie intégrante de l’élaboration et de la conduite de la recherche. Le devoir de diligence du chercheur peut également inclure la responsabilité de communiquer tout renseignement concernant la santé de chaque participant à son clinicien principal. Les cliniciens-chercheurs (cliniciens qui font également de la recherche) doivent gérer tout conflit résultant de leur double rôle et être particulièrement attentifs à la question de la méprise thérapeutique (articles 7.4 et 11.5).

Méprise thérapeutique

Même si les essais cliniques peuvent être bénéfiques pour certains participants, l’objet d’un essai clinique est d’évaluer une thérapie ou une intervention expérimentale, et non de fournir une thérapie. Il y a méprise thérapeutique lorsque des participants à un essai ne comprennent pas que la recherche vise principalement à produire des connaissances et qu’elle pourrait ne pas leur procurer de bénéfice thérapeutique. Il y a également méprise thérapeutique si les participants s’engagent dans un essai clinique sans comprendre la façon dont les éléments propres à l’essai clinique risquent d’interférer avec leurs propres objectifs de soins de santé.

Les essais cliniques supposent habituellement la participation de personnes ayant besoin d’un traitement et pour lesquelles on espère que la thérapie expérimentale sera efficace. Même si les risques prévisibles, les avantages potentiels et les autres traitements possibles leur sont expliqués, il arrive souvent que les patients participant à un essai clinique ne saisissent pas bien la différence entre les soins cliniques et la participation à la recherche. Certains d’entre eux peuvent donc présumer qu’il y a nécessairement un intérêt thérapeutique aux procédures de recherche auxquelles ils se soumettent, ou qu’ils ont été invités à participer parce que leur clinicien pense que leur participation améliorera leur état de santé (article 11.5).

Double rôle des cliniciens-chercheurs

Des études montrent que les cliniciens-chercheurs en viennent parfois à confondre leur pratique clinique et leurs activités de recherche menées dans le cadre d’un essai clinique. Il peut arriver que certains cliniciens-chercheurs soient trop optimistes quant aux perspectives offertes par une intervention expérimentale et que, dans leurs échanges avec des participants éventuels, ils exagèrent les avantages potentiels d’une participation à un essai clinique et en minimisent les risques prévisibles. Il n’est pas impossible qu’ils suscitent ainsi une méprise thérapeutique chez les patients et qu’ils influencent le recrutement et le processus de consentement (articles 11.5 et 3.1). Aussi doivent-ils veiller à ne pas créer, chez les participants, d’attentes irréalistes concernant les avantages potentiels de la recherche.

Pour ne pas perdre la confiance sur laquelle reposent leurs relations professionnelles avec leurs patients et leurs collègues, les chercheurs devraient prendre toutes les mesures nécessaires pour séparer leur rôle de chercheur et leur rôle de clinicien (p. ex. faire appel à des associés pour recruter les participants ou s’en remettre à leurs collègues pour déterminer si un patient devrait être retiré du projet). Il est important que les CER évaluent les conflits potentiels qui pourraient exister entre ces rôles et leurs répercussions éventuelles sur le bien-être des participants (article 7.4).

Chercheur principal

Dans les études auxquelles participent plusieurs chercheurs, le chercheur principal est le chercheur responsable de la conduite éthique de l’étude et des actions des membres de l’équipe de recherche à un centre local. Dans les études multicentriques, le chercheur principal responsable est le chercheur principal désigné qui est responsable de la conduite éthique de l’étude pour tous les centres. Le chercheur principal responsable est chargé de communiquer les changements apportés à l’étude, les nouveaux renseignements et les événements imprévus au CER, au commanditaire (le cas échéant) et aux chercheurs principaux aux centres locaux. Les chercheurs principaux doivent informer leurs CER locaux lorsqu’aucun modèle alternatif d’évaluation n’a été établi pour la recherche faisant intervenir plusieurs établissements.

Règles d’arrêt

Afin d’établir un équilibre entre les risques prévisibles et les avantages potentiels, les chercheurs et les CER doivent déterminer s’il est nécessaire d’avoir des mécanismes pour :

1. arrêter l’ensemble ou une partie de l’étude si les données montrent que les préjudices ou les avantages sont plus importants que prévu pour n’importe laquelle des conditions d’étude;
2. retirer certains participants de l’étude pour leur propre sécurité.

Ces mécanismes sont communément appelés « règles d’arrêt ». Une condition d’étude peut être une intervention expérimentale, une norme de soins ou une condition de contrôle.

Les règles d’arrêt sont préétablies et sont composées d’un ou plusieurs critères d’innocuité et d’efficacité théorique (indicateurs de résultats) qui, s’ils sont atteints, justifient l’arrêt temporaire ou permanent de l’ensemble ou d’une partie de l’étude, ou la fin de la participation d’une personne à l’étude. Les règles d’arrêt s’appliquant à l’ensemble de l’étude déterminent à quel moment arrêter une étude en présence d’éléments démontrant de manière concluante que :

• une condition d’étude est plus ou moins efficace qu’une autre;
• une condition d’étude est plus ou moins sécuritaire qu’une autre;
• l’étude est futile parce que :
  • les données ne sont pas valides ou ne sont pas fiables (p. ex. en raison d’un nombre insuffisant de participants);
  • il est peu probable que les résultats permettent de répondre à la question de recherche, compte tenu des données recueillies.

Par exemple, dans le cas d’une étude comparant un médicament expérimental au traitement standard d’une maladie, la règle d’arrêt pourrait être l’apparition d’une rémission chez un pourcentage préétabli de participants dans n’importe quel volet de l’étude. Si l’intervention expérimentale donne des taux de rémissions plus élevés que la norme de soins, on pourrait décider d’interrompre l’essai temporairement ou définitivement en raison de son efficacité théorique supérieure. Si les effets secondaires sont plus graves que prévu chez les participants qui reçoivent l’intervention expérimentale, on pourrait interrompre l’étude, puis la modifier ou y mettre fin en raison de son innocuité moindre. Si une étude ne rassemble pas suffisamment de participants pour donner des résultats valides ou si le devis de recherche a été compromis d’une façon ou d’une autre (p. ex. en cas de dysfonctionnements répétés du matériel), le chercheur peut décider d’y mettre fin en raison de sa futilité.

Les règles d’arrêt peuvent préciser les mesures qui devraient être prises et elles doivent être divulguées aux participants (article 3.2). Pour éviter les conflits d’intérêts, les chercheurs peuvent demander à un comité de surveillance des données et de la sécurité (CSDS) indépendant de détermisolliciter le consentement préalable de chacun des ner si les analyses intérimaires d’une étude répondent aux critères pouvant déclencher une règle d’arrêt. Les règles d’arrêt peuvent être appliquées à un ou plusieurs volets de l’étude.

On peut retirer des participants d’une étude pour des raisons d’efficacité théorique ou de sécurité. Par exemple, dans le cas d’une étude comparant un médicament expérimental au traitement standard chez des participants dont le système immunitaire est affaibli, la règle d’arrêt pourrait être l’apparition d’une infection. Cette règle peut permettre de retirer des participants de l’étude pour leur propre sécurité, sans toutefois justifier l’arrêt total de l’étude. Il arrive que des participants arrêtent de recevoir l’intervention expérimentale, mais qu’ils continuent de participer à l’étude. La possibilité de retrait, par le chercheur, des participants qui ne respectent pas les exigences de l’étude peut également être une condition préalable de l’étude.

Groupes témoins

Afin de distinguer les effets d’une intervention, les chercheurs peuvent former deux groupes de participants : un qui reçoit l’intervention et un autre qui ne la reçoit pas. Le groupe qui ne reçoit pas l’intervention est appelé « groupe témoin » ou « volet témoin ». Le choix du volet témoin peut aller des traitements déjà approuvés jusqu’à l’absence de traitement, en passant par un placebo ou un placebo en appoint.

B. Questions d’éthique relatives à l’élaboration et à l’évaluation des essais cliniques

La présente section aborde les questions d’éthique liées à l’élaboration et à l’évaluation de types précis d’essais cliniques. Les types d’essais cliniques ne sont pas tous mentionnés ici, mais les lignes directrices fournies peuvent s’appliquer aux autres types d’essais cliniques et être adaptées au besoin. Les chercheurs et les CER devraient également tenir compte de l’incidence des règlements applicables sur l’évaluation et la conduite des essais cliniques.

Article 11.1

Les lignes directrices relatives à l’approche proportionnelle de l’évaluation de l’éthique de la recherche, au consentement, au respect de la vie privée, à la confidentialité, à la diffusion des résultats de recherche, aux conflits d’intérêts et à la recherche avec du matériel biologique humain, ainsi que les autres lignes directrices en matière d’éthique présentées dans d’autres chapitres de la Politique, s’appliquent également aux essais cliniques.

Application

Lors de l’élaboration et de l’évaluation de projets prévoyant des essais cliniques, les chercheurs et les CER devraient consulter les autres chapitres de la Politique. Les lignes directrices énoncées dans les chapitres précédents ne sont pas reprises dans le présent chapitre, qui met plutôt l’accent sur des questions se posant plus précisément dans le contexte des essais cliniques. On y trouve aussi des lignes directrices relatives aux questions d’éthique liées aux groupes témoins, à l’utilisation de placebos, à la surveillance de la sécurité, à la divulgation de nouveaux renseignements et à l’enregistrement des essais.

Article 11.2

Lorsqu’ils élaborent et évaluent un essai clinique, les chercheurs et les CER doivent tenir compte du type d’essai, de la phase en cause (s’il y a lieu) et des questions d’éthique particulières qui y sont liées, et ce, à la lumière des principes directeurs de la Politique.

Application

Chaque type d’essai clinique soulève ses propres questions d’éthique selon les risques auxquels les participants sont exposés. Dans le projet qu’il soumet pour l’évaluation de l’éthique de la recherche, le chercheur doit préciser clairement le type d’essai en cause et, s’il y a lieu, la phase de l’essai. Les CER qui évaluent des essais cliniques doivent bien comprendre les questions d’éthique propres aux différentes phases et aux différents types d’essais cliniques.

Essais de médicaments

Les essais cliniques portant sur des produits pharmaceutiques sont habituellement répartis en quatre phases, qui soulèvent chacune des questions d’éthique particulières. Les descriptions détaillées des phases des essais cliniques sont présentées dans d’autres documents, par exemple dans les lignes directrices de Santé Canada. Les préoccupations éthiques abordées sont susceptibles de se poser surtout au cours d’une phase en particulier d’un essai clinique. Cependant, certaines peuvent se présenter à n’importe quelle phase d’un essai clinique. Les questions d’éthique soulevées par les différentes phases des essais de médicaments peuvent également se poser dans d’autres types d’essais cliniques.

Phase I

Les préoccupations quant à l’innocuité d’un médicament sont particulièrement vives au cours de la phase I du projet de recherche parce qu’il se peut que le nouveau médicament soit administré pour la première fois à des participants (il s’agit alors d’un « premier essai chez l’humain ») et que les expériences antérieures avec le médicament soient rares, voire inexistantes. Les essais de phase I font souvent appel à des participants en bonne santé auxquels on offre des incitations à participer; ils peuvent aussi inclure des participants atteints de maladies précises pour lesquels les médicaments traditionnels se sont avérés inefficaces. L’association d’un risque clinique accompagné d’un bénéfice clinique incertain ou peu probable avec les incitations souvent importantes offertes aux participants soulève des préoccupations éthiques quant à la sécurité, à la sélection et au recrutement des participants, ainsi qu’au processus de consentement. Par mesure de précaution, il importe de s’assurer que le médicament est d’abord administré à un petit nombre de participants et que la posologie est augmentée en quantités clairement définies uniquement après avoir observé les réactions des participants à la dose initiale. Les procédures de recrutement et de consentement doivent faire en sorte que les participants comprennent la nature expérimentale de la thérapie et qu’ils n’acceptent pas de risques qu’ils refuseraient de prendre sans les incitations qui leur sont offertes. Il faut veiller à minimiser la possibilité de méprise thérapeutique.

Phase II

Les essais cliniques de phase II ou de phases I et II combinées soulèvent des préoccupations éthiques particulières, car ils sont souvent menés auprès de populations pour lesquelles il n’existe plus de traitement possible. Il peut par exemple s’agir de patients atteints d’un cancer que les traitements standards n’arrivent pas à soigner, ou de patients qui souffrent d’une maladie qui cause des douleurs aiguës ou chroniques. Ces circonstances peuvent influencer la perception qu’ont les patients et leurs familles des avantages potentiels et des risques de l’essai, ainsi que leur décision d’y participer. Il faut veiller à minimiser la possibilité de méprise thérapeutique. Les essais cliniques de phase II peuvent inclure des patients qui ne sont pas en bonne santé. Les participants et leurs familles peuvent subir des contrecoups financiers. Le CER devrait s’assurer que les incitations à participer à la recherche ne sont pas coercitives et que les patients ou les tiers autorisés n’acceptent pas de risques qu’ils refuseraient de prendre sans les incitations qui leur sont offertes. On encourage les chercheurs à consulter officieusement le CER sur toute question relative au recrutement, au consentement ou à la sécurité.

Au cours d’un essai clinique de phase II, les patients auront accès à un nouveau médicament qui pourrait ou non apporter un bénéfice clinique. Les chercheurs doivent : a) fournir, dans le cadre du processus de consentement, des précisions sur l’accès au nouveau médicament après la fin de l’essai; b) faire des efforts raisonnables pour assurer aux patients chez qui le médicament semble efficace un accès continu à ce médicament après l’essai de phase II.

Phase III

Les CER devraient examiner soigneusement les essais cliniques de phase III pour s’assurer que les soins offerts aux patients participants ne sont pas compromis par l’assignation à un ou l’autre des volets de l’essai. Les chercheurs devraient également préparer un plan prévoyant l’analyse intérimaire des données, la levée précoce de l’insu des chercheurs ou des patients, et la fin de l’essai si le médicament se révèle efficace ou néfaste. Le CER devrait évaluer ce plan en tenant compte du bien-être des participants et de celui du groupe visé par la recherche (alinéa 3.2 l]).

Les essais de phase III sont habituellement menés avec des participants qui ont besoin d’un traitement. Il est possible que des cliniciens y participent en ayant le double rôle de chercheurs. Les chercheurs qui assument un double rôle devraient expliquer de quelle façon ils prévoient éliminer, minimiser ou gérer leurs liens avec leurs patients qui sont recrutés pour participer à l’essai (article 7.4 et section A du chapitre 11).

Les chercheurs et le CER devraient aborder la question de l’accès continu à la thérapie expérimentale après la fin de l’essai. Si le traitement est sans danger et s’avère bénéfique pour les participants, le projet de recherche devrait mentionner s’il continuera d’être disponible et à quelles conditions. Les CER devraient réfléchir aux dispositions pouvant être prises pour que les participants continuent de recevoir un traitement adéquat.

Phase IV

Les essais de phase IV ont lieu une fois qu’un médicament a été approuvé par l’organisme de réglementation et que sa vente est autorisée. Leur but est d’évaluer l’innocuité et l’efficacité pratique à long terme des médicaments et des dispositifs offerts sur le marché, en cernant les effets secondaires, la toxicité, les interactions médicamenteuses et la tolérance générale qui ne peuvent être observés qu’au fil du temps. Les essais de phase IV peuvent être des études de surveillance ou comprendre des interventions (p. ex. la comparaison de deux médicaments approuvés).

Il arrive que les essais de phase IV soient principalement centrés sur des objectifs de commercialisation, c’est-à-dire pour favoriser la prescription et l’utilisation continue d’un médicament approuvé. Il se peut, par exemple, qu’un clinicien reçoive d’un commanditaire une somme forfaitaire par patient pour recueillir des données sur les effets secondaires d’un médicament commercialisé par ce commanditaire et sur sa tolérance par les patients. Les CER devraient examiner soigneusement toute clause financière conclue entre des commanditaires et des chercheurs (articles 6.24 et 7.4) qui risque de créer des problèmes tels que de mauvaises pratiques de prescription ou de facturation des actes médicaux, ou une mauvaise utilisation des ressources publiques (p. ex. services de diagnostic et d’imagerie médicale). Les chercheurs et les CER doivent veiller à ce que les essais aient véritablement un but scientifique. Ils doivent notamment s’assurer que les devis et les objectifs relèvent de considérations scientifiques et non commerciales.

Essais de produits de santé naturels

Le public croit souvent, à tort, que les produits de santé naturels (PSN) ne sont pas dangereux puisqu’ils sont naturels. Pourtant, certains PSN peuvent poser de graves risques pour la santé. Les PSN peuvent aussi faire partie d’une approche thérapeutique à multiples traitements (p. ex. une plante médicinale ajoutée à un médicament conventionnel ou à une thérapie parallèle complémentaire). Un projet de recherche en vue de l’essai clinique d’un PSN doit indiquer clairement les effets connus du produit à l’étude, ainsi que ses contre-indications éventuelles. Les CER devraient s’assurer que les projets d’essais cliniques de PSN sont évalués avec le niveau d’examen voulu compte tenu des risques prévisibles pour les participants.

Lors de l’évaluation du devis de recherche, les CER devraient tenir compte des antécédents du PSN révélés par la revue systématique de la littérature figurant dans la brochure du chercheur ou dans une monographie (comme les monographies publiées par Santé Canada précisant les utilisations approuvées et les contre-indications du PSN). Pour les PSN ayant des antécédents bien établis d’utilisation sans danger chez l’humain, le chercheur n’a pas besoin de présenter les conclusions d’essais antérieurs sur des animaux si les conditions d’utilisation prévues pendant l’essai figurent parmi les utilisations approuvées. Cependant, si le PSN est un nouveau produit sans antécédents bien établis d’utilisation sans danger chez l’humain, il se peut que des essais préalables sur des animaux soient nécessaires avant l’approbation des premiers essais chez l’humain.

Certains PSN ne relèvent pas de Santé Canada et il est donc possible que leur efficacité théorique n’ait pas fait l’objet de tests rigoureux. Les chercheurs et les membres des CER devraient également connaître l’incidence des exigences applicables prévues par les lois et les règlements sur l’évaluation et la conduite des essais cliniques de PSN.

Essais d’instruments médicaux

Les instruments médicaux peuvent prendre de nombreuses formes (p. ex. appareil d’imagerie par résonance magnétique, stimulateur cardiaque, prothèse de hanche). Le terme « instrument médical » englobe une vaste gamme d’instruments utilisés pour la prévention, le diagnostic, l’atténuation ou le traitement d’une maladie ou d’un état physique anormal, ou pour la restauration, la correction ou la modification des fonctions organiques ou de la structure corporelle.

Les chercheurs ont la responsabilité d’obtenir les données de génie biomédical pertinentes et de fournir des renseignements à jour sur l’instrument en question, comme les études de faisabilité dont il a fait l’objet au Canada et dans d’autres pays, et la classification de ses risques. Si le CER ne dispose pas d’information suffisante sur l’innocuité de l’instrument pour évaluer l’essai, il devrait demander au chercheur de collaborer avec le fabricant de l’instrument en vue d’ajouter les renseignements appropriés sur les risques au projet de recherche.

Essais chirurgicaux

La comparaison de différentes techniques chirurgicales soulève diverses questions, dont les suivantes : La technique convient-elle aux participants? La technique a-t-elle été validée? Les instruments utilisés sont-ils approuvés au Canada? Est-il acceptable ou souhaitable d’utiliser un groupe témoin qui subira des chirurgies factices? Les méthodes expérimentales ont-elles été expliquées clairement aux participants éventuels?

En cas de passage d’un traitement médical à un traitement chirurgical, il peut être difficile de déterminer si les résultats sur la santé des participants sont attribuables à l’intervention chirurgicale. Il peut alors être souhaitable d’avoir recours à la chirurgie placebo pour établir des comparaisons. Le risque de soumettre des participants à un essai qui pourrait n’avoir aucune valeur scientifique doit être évalué par rapport au risque de les soumettre à une intervention placebo susceptible d’être nuisible. Les CER devraient être convaincus qu’il n’est pas possible de répondre autrement à la question de recherche. Afin de s’assurer que les participants comprennent bien qu’ils pourraient subir une intervention chirurgicale inutile, les CER devraient se pencher sur le processus de consentement afin de vérifier si les méthodes expérimentales, les raisons, les avantages potentiels et les risques ont été expliqués clairement au groupe de participants dans un langage approprié (article 3.2).

Les CER devraient savoir que les chercheurs principaux effectuant des essais cliniques chirurgicaux ne sont pas nécessairement tenus d’être eux-mêmes chirurgiens ou techniciens formés à l’exécution de l’intervention. Par exemple, il est tout à fait possible pour un ingénieur en biomécanique qui a mis au point un nouveau type de matériau de greffe de peau, pouvant être utile à la chirurgie réparatrice, de mener un essai clinique chirurgical, aidé d’une équipe chirurgicale, pour comparer son matériau aux matériaux existants.

Essais de psychothérapies

Un essai de psychothérapie met à l’essai une intervention psychothérapeutique chez des populations ayant obtenu le même diagnostic psychologique. Il peut s’agir de comparer les résultats des personnes bénéficiant d’une thérapie et des personnes qui sont sur une liste d’attente. Souvent, un essai vise à comparer une intervention psychothérapeutique et un traitement médicamenteux ou une combinaison des deux.

Les CER devraient savoir que les essais comportant une psychothérapie peuvent être centrés davantage sur  la thérapie menée dans des conditions réelles (efficacité pratique) plutôt que dans des conditions étroitement contrôlées (efficacité théorique). Par exemple, la question de recherche pourrait être de déterminer comment des participants recevant une thérapie donnée fonctionnent dans leur vie quotidienne. De tels essais peuvent être longs, selon la démarche thérapeutique et les caractéristiques du trouble auquel elle est appliquée. Les chercheurs doivent indiquer clairement les risques d’effets néfastes sur la santé mentale des participants et la façon dont ils prévoient minimiser ou gérer ces risques.

Les questions de respect de la vie privée des participants et de confidentialité des renseignements les concernant pourraient faire l’objet d’une attention plus particulière si des personnes ayant un profil psychologique donné sont recrutées au sein même de l’établissement où travaillent les chercheurs. Les chercheurs doivent préciser de quelle manière les procédures de recrutement, de collecte et de gestion des données, et de compensation permettront de protéger la confidentialité des renseignements concernant les participants (chapitre 5).

Essais pilotes

Les essais pilotes, également appelés « essais de faisabilité » ou « essais précurseurs » sont des versions réduites de l’essai principal (articles 2.1 et 6.11).

Essais randomisés par grappes

Les essais randomisés par grappes supposent l’assignation préalable d’une ou de plusieurs interventions à l’échelle d’un groupe ou d’une population (p. ex. services d’hospitalisation, écoles, communautés) plutôt qu’à l’échelle des participants. Ils peuvent comprendre une évaluation des résultats à l’échelle du groupe ou de la « grappe », ou à l’échelle des membres de la grappe.

Les essais randomisés par grappes soulèvent des questions quant à l’autonomie des participants, selon que le devis s’appuie ou non sur une exception à l’obligation de solliciter le consentement préalable de chacun des participants. Les chercheurs et les CER doivent décider si :

• la randomisation des grappes aura lieu avant qu’il soit possible d’identifier les participants et d’obtenir le consentement;
• les personnes qui font partie de la grappe, mais qui ne sont pas l’objet principal de l’essai, pourraient être touchées directement ou indirectement par toute intervention sur la grappe;
• il pourrait être difficile ou impossible pour les personnes d’éviter les interventions à l’échelle de la grappe dans le cadre de l’essai, ce qui pourrait leur enlever la possibilité de refuser de participer.

Lorsqu’un consentement individuel est possible dans les essais randomisés par grappes, il doit être obtenu, et le processus d’assignation préalable doit être expliqué afin que chaque participant sache qu’il pourrait ou non recevoir une intervention. Si cette approche rend l’essai impossible ou pratiquement impossible, le chercheur doit pouvoir démontrer au CER qu’il est nécessaire de modifier les exigences relatives au consentement ou d’y renoncer (article 3.7A). Il est parfois possible d’obtenir un consentement pour certains aspects de l’étude seulement. Par exemple, dans le cadre d’une intervention à l’échelle de la grappe, il peut être impossible d’obtenir le consentement du participant pour l’intervention, mais il peut tout de même être possible de l’obtenir pour la collecte de données.

Les chercheurs devraient amorcer le dialogue pour favoriser l’interaction entre l’équipe de recherche et la communauté concernée par l’essai. Ils doivent recourir à un processus raisonnable pour identifier les personnes qui représentent valablement la communauté et donner les détails de ce processus au CER. Dans leurs projets de recherche, les chercheurs doivent également indiquer clairement les risques pour les personnes, pour la grappe dans son ensemble, ainsi que pour tout sous-groupe au sein de la grappe.

Essais adaptatifs

Les essais adaptatifs sont également appelés « essais par étapes », « essais flexibles/dynamiques » ou « essais basés sur des données ». Ils comprennent habituellement une adaptation possible de certaines caractéristiques du devis conformément à des points de décision établis d’après les données accumulées. On pourrait par exemple analyser les résultats d’un volet d’essai au bout d’un mois pour déterminer quels participants resteront dans leur volet et lesquels changeront de volet. Les changements peuvent concerner la taille de l’échantillon, le ratio d’assignation, les règles d’arrêt, l’objectif de l’essai ou l’hypothèse (p. ex. de la supériorité à la non-infériorité), la mesure de résultat primaire, la population, ainsi que l’abandon ou l’ajout d’une intervention ou d’un volet témoin. Les adaptations au devis de recherche peuvent toucher le consentement éclairé, l’équilibre clinique et la répartition équitable des risques et des avantages tout au long de l’essai. Les chercheurs devraient établir des critères pour les points de décision sur les adaptations concernant l’exposition d’un plus grand nombre de participants aux risques potentiels non décelés d’une intervention. Ces critères devraient être justifiés. Un plan devrait être en place pour gérer ou minimiser la participation des cliniciens-chercheurs aux décisions de recherche pouvant avoir des conséquences pour leurs patients (p. ex. assignation préalable, modifications du devis de recherche motivées par des données).

Les essais adaptatifs peuvent avoir des avantages, en permettant notamment de raccourcir les essais, d’avoir moins de participants et de déterminer plus rapidement quelles sont les interventions les plus ou les moins prometteuses, en particulier dans le cas des interventions qui ne peuvent pas être mises à l’essai en suivant une approche traditionnelle. Par exemple, pour tester l’innocuité et l’efficacité d’une intervention expérimentale concernant une maladie rare dans le cadre d’un essai clinique traditionnel, il faudrait que les chercheurs recrutent un nombre de participants nettement supérieur au nombre de personnes réellement atteintes de la maladie. Un essai adaptatif, en revanche, permettrait d’avoir une efficacité statistique semblable en appliquant la séquence d’interventions à moins de participants. Les essais adaptatifs ont l’avantage de donner aux participants des occasions de confirmer leur consentement continu de façon officielle.

Cependant, les essais adaptatifs posent également des questions d’éthique particulières. Les participants qui se joignent à un essai à une phase ultérieure pourraient courir moins de risques et profiter de plus d’avantages que ceux qui ont participé aux phases antérieures de l’essai en question. En réassignant plus de participants à une intervention qui semble plus prometteuse, on risque d’exposer davantage de participants à des effets secondaires mettant plus de temps à se manifester. Un nombre moins élevé de participants peut nuire à la capacité d’effectuer des analyses plus nombreuses et ciblées (p. ex. sous-groupes). La possibilité de résultats faussement positifs ou faussement négatifs pourrait alors augmenter.

Essais fondés sur les registres de santé

Dans ce type d’essai, on a recours aux registres de santé pour définir différents aspects de l’essai, comme le recrutement, la collecte de données, la randomisation et le suivi. Les registres de santé regroupent les renseignements médicaux des patients. Dans le cadre des essais fondés sur les registres de santé, les chercheurs demandent à accéder aux registres pour recruter des participants et procéder à l’assignation préalable à des interventions, qui peuvent inclure la norme de soins. L’intervention, la mesure et l’analyse peuvent se faire à l’échelle du groupe ou à l’échelle individuelle. Des niveaux d’intervention, de mesure et d’analyse différents peuvent donner lieu à des préoccupations différentes en matière de consentement et de respect de la vie privée. Pour ce type de recherche, il pourrait être utile de consulter les lignes directrices sur l’utilisation secondaire des renseignements identificatoires aux fins de recherche, notamment pour le couplage de dossiers issus de différents registres (section D du chapitre 5). Même si les essais fondés sur les registres sont relativement récents, les questions d’éthique qui les accompagnent ne semblent pas nouvelles et elles sont présentement couvertes par les principes de la Politique.

Les essais fondés sur les registres sont efficaces parce qu’ils permettent aux chercheurs d’avoir accès à un bassin de participants dans une infrastructure de recrutement, de collecte de données et de suivi qui existe déjà. Ces essais nécessitent une coordination avec les administrateurs des registres puisque leurs rôles peuvent, à certains égards, chevaucher ceux des chercheurs (p. ex. protéger la vie privée ou surveiller la sécurité).

Justification des groupes témoins

À l’instar des autres aspects de l’élaboration de l’essai, la décision d’inclure un volet témoin doit être justifiée du point de vue scientifique, éthique, médical et méthodologique et doit présenter un rapport risque-avantage acceptable. Le manque d’efficacité théorique ou la présence d’effets secondaires indésirables peuvent engendrer des risques pour la sécurité des participants. Ces risques doivent être évalués pour chaque volet du traitement, y compris le volet expérimental et le volet témoin.

Il ne faut pas commettre l’erreur de considérer comme un risque l’absence d’avantages potentiels liés à l’intervention pour les participants qui sont placés dans un groupe témoin. Par exemple, dans une étude comparant l’ajout d’un nouveau traitement de la dépendance à l’héroïne au traitement standard, l’assignation préalable fera en sorte que certains participants recevront cette intervention alors que d’autres ne la recevront pas. La situation des participants placés dans le groupe témoin n’est ni meilleure ni pire que si aucune recherche n’était menée. C’est le groupe qui reçoit l’intervention qui est exposé aux éventuels préjudices ou avantages de l’intervention. Il est possible, par exemple, que l’intervention fonctionne, ne fonctionne pas ou présente des effets secondaires imprévus. Le rôle du chercheur est de répondre à la question de recherche dans un contexte d’équilibre clinique - découvrir si une intervention donnée est avantageuse ou moins préjudiciable que le statu quo – et de diffuser les résultats. Il revient aux intervenants, aux responsables des politiques et aux prestataires de services d’utiliser les résultats de la recherche afin d’assurer une répartition équitable des avantages potentiels pour le bien-être de la société.

L’article 11.3 porte sur ce que doivent prendre en compte les chercheurs et les CER pour déterminer si la constitution d’un groupe témoin donné est acceptable sur le plan de l’éthique. L’article 11.4 traite spécifiquement des questions d’éthique liées à l’utilisation de placebos.

Article 11.3

Lors des essais cliniques, les chercheurs doivent justifier leur choix quant aux groupes témoins et démontrer au CER que ce choix :

• est pertinent avec la question de recherche;
• est adapté à la population cible;
• respecte les critères de l’équilibre clinique.

Application

L’assignation préalable des participants à différents groupes peut faire en sorte que les avantages ou les préjudices soient plus importants pour un groupe de participants que pour un autre. La question de recherche doit justifier l’assignation préalable. Il est essentiel que le chercheur tienne compte des caractéristiques pertinentes de la population des participants lorsqu’il choisit le type de groupe témoin. Par exemple, l’utilisation d’une liste d’attente en tant que groupe témoin ne convient pas forcément si les recherches portent sur une approche comportementale vis-à-vis de l’anxiété, puisque les participants sur la liste d’attente pourraient voir leur anxiété s’amplifier.

Dans le contexte d’études comprenant des interventions dont le but est d’avoir des effets bénéfiques sur les participants, il doit exister, pour les experts du milieu concerné, une réelle incertitude (c.-à-d. un équilibre clinique) au sujet des interventions les plus efficaces.

Utilisation des placebos

Le terme « placebo » désigne traditionnellement une substance ou un traitement inactif (p. ex. un comprimé ou une injection) administré aux participants pour simuler une substance ou un traitement actif. L’utilisation d’un placebo pour établir des comparaisons dans le cadre d’un essai clinique vise souvent à contrôler la réaction que les participants peuvent avoir à tout type d’intervention et leurs croyances quant à ses effets possibles. On peut y avoir recours pour faire la distinction entre les effets de l’intervention en question et les effets dus aux croyances du participant. L’utilisation d’un placebo peut aussi permettre de distinguer les effets de l’intervention en question de la fréquence naturelle des symptômes ou de la variabilité d’une maladie qui se présente au sein d’une population.

Plusieurs questions d’éthique se posent dans le cas d’un essai clinique dans lequel un ou plusieurs volets sont comparés à un groupe témoin recevant un placebo. S’il existe un traitement établi qui s’est révélé efficace, le recours à un placebo pourrait priver les participants de la thérapie dont ils ont besoin. Il incombe au chercheur ou au commanditaire de justifier au CER le choix d’utiliser un groupe placebo au lieu d’autres groupes témoins (p. ex. témoin actif, liste d’attente, réaction à la posologie, combinaison de thérapies). L’article qui suit énonce les critères d’utilisation des groupes placebo. Le respect de ces critères permet d’assurer que ce type d’essai clinique n’est utilisé que lorsque la sécurité et le bien-être des participants ne sont pas compromis.

Article 11.4

Une nouvelle thérapie ou intervention devrait généralement être comparée à une thérapie efficace reconnue. Dans un essai clinique contrôlé randomisé, un groupe placebo est acceptable sur le plan de l’éthique uniquement si :

1. son utilisation est valable sur le plan scientifique et sur le plan méthodologique pour établir l’efficacité théorique ou l’innocuité de la thérapie ou de l’intervention expérimentale;
2. cette utilisation ne menace pas la sécurité ni la santé des participants;
3. le chercheur fournit au CER une justification scientifique probante pour l’utilisation d’un groupe placebo;
4. les principes généraux du consentement sont respectés et les participants ou leurs tiers autorisés sont expressément informés (article 3.2) :
   • de toute intervention ou thérapie qui sera supprimée ou suspendue dans le cadre de la recherche;
   • des conséquences attendues du retrait ou de la suspension de l’intervention ou de la thérapie.

Application

Les chercheurs doivent justifier leur décision d’utiliser un groupe placebo au lieu des autres options disponibles. Le devis doit être méthodologiquement valable pour que la recherche soit acceptable sur le plan de l’éthique. L’utilisation des placebos doit être nécessaire pour répondre à la question de recherche. Par exemple, dans le cas d’une étude comparant une combinaison de deux thérapies à deux thérapies normalement entreprises séparément, le devis de recherche exigerait qu’un groupe recevant l’intervention reçoive la thérapie combinée. Un groupe témoin recevrait une thérapie accompagnée d’un placebo. Un deuxième groupe témoin recevrait l’autre thérapie accompagnée d’un placebo. Ce devis permet de préserver l’intégrité du double insu et protège la validité scientifique de l’étude sans engendrer de risques supplémentaires inutiles pour les participants.

L’utilisation d’un traitement actif pour établir des comparaisons dans l’essai clinique d’une nouvelle thérapie est généralement le modèle d’essai approprié lorsqu’il existe une thérapie efficace reconnue pour la population et l’indication clinique à l’étude.

Il faut prendre garde de ne pas utiliser abusivement des placebos pour établir des comparaisons. Ils sont toutefois acceptables dans les situations suivantes :

1. Il n’existe pas de traitement efficace reconnu pour la population ou l’indication à l’étude.
2. Les données existantes laissent planer un doute sérieux, parmi les experts du milieu concerné, quant au bénéfice thérapeutique net des thérapies disponibles.
3. On sait que les thérapies disponibles sont inefficaces pour les patients en raison de traitements antérieurs ou de leurs antécédents médicaux connus.
4. L’essai comporte l’ajout d’une nouvelle thérapie expérimentale à des thérapies qui ont fait leurs preuves, c’est-à-dire que la thérapie efficace reconnue combinée avec la nouvelle thérapie est comparée à la thérapie efficace reconnue combinée avec un placebo.
5. Des patients ayant la capacité décisionnelle ont fait le choix éclairé de refuser la thérapie efficace reconnue, et le fait d’écarter cette thérapie ne leur causera pas de préjudices graves ou irréversibles.

La détermination de la réponse satisfaisante au traitement et le refus du traitement doivent avoir lieu en dehors du contexte du recrutement pour l’essai clinique et avant que le participant éventuel soit invité à participer à l’essai. Ces deux démarches doivent en outre être documentées^{Note en bas de page 1}.

Il est permis de recourir à un contrôle par placebo dans la situation 5) parce que les participants éventuels à l’essai ne suivent pas de thérapies reconnues et ne retirent donc aucun bénéfice d’une thérapie. Ces participants ne subiraient donc pas de préjudice supplémentaire en participant à un essai contrôlé par placebo par rapport aux participants à un essai où il n’existe pas de thérapies efficaces reconnues pour l’indication à l’étude. Cette justification figurerait dans le projet de recherche soumis au CER.

Utilisation des placebos dans les études de supériorité et de non-infériorité

Lors d’une étude de supériorité, les chercheurs mènent des essais empiriques pour déterminer si une intervention expérimentale est plus efficace ou bénéfique qu’une intervention témoin. Il peut s’agir d’un essai contrôlé par placebo lorsque l’intervention témoin est un placebo ou une intervention factice, ou il peut s’agir d’un essai contrôlé par témoin actif lorsque l’intervention témoin est une intervention efficace reconnue.

Lors d’une étude de non-infériorité, les chercheurs comparent une intervention témoin à une intervention expérimentale présentant un avantage supplémentaire (p. ex. administration facilitée, réduction des effets secondaires). L’essai vise à démontrer que l’intervention expérimentale n’est pas inférieure à l’intervention témoin en ce qui concerne une règle d’arrêt donnée. Du point de vue de l’éthique, il est essentiel dans ce type d’essai de définir, avant l’essai, la réduction d’efficacité théorique maximale qui serait acceptable pour justifier l’utilisation du traitement expérimental. L’avantage des essais de non-infériorité est que les placebos ne sont pas utilisés et que les deux groupes reçoivent une intervention active.

Prenons, par exemple, l’essai d’un médicament expérimental contre le cancer. Le médicament expérimental présente un ou plusieurs avantages par rapport au traitement établi, comme une réduction des effets secondaires, un coût inférieur ou une administration facilitée. Les médecins et les patients souhaitent profiter de ces avantages et utiliser le médicament expérimental, mais seulement si cela ne réduit pas de façon importante les taux de survie. Dans un cas comme celui-ci, on mènerait un essai de non-infériorité pour montrer que le médicament expérimental n’est pas inférieur au traitement établi en ce qui concerne la survie.

Afin d’évaluer convenablement l’éthique des essais de supériorité contrôlés par placebo versus des essais de non-infériorité contrôlés par témoin actif, il faut bien saisir l’interaction entre éthique et science (article 2.7). Il peut aussi exister certaines considérations réglementaires. Une réaction faible ou variable au traitement existant peut rendre difficile la conduite d’un essai de non-infériorité concluant. Le chercheur doit justifier adéquatement le recours à un essai de non-infériorité.

Méprise thérapeutique

Article 11.5

Les CER et les chercheurs qui mènent des essais cliniques devraient être attentifs au phénomène de méprise thérapeutique. Ils devraient veiller à ce que les procédures de recrutement et de consentement mettent l’accent sur les éléments particuliers de l’essai clinique qui sont essentiels à la recherche, ainsi que sur les différences entre le projet de recherche et les soins cliniques habituels que les participants pourraient recevoir autrement.

Application

Lorsque des cliniciens traitants mènent un projet de recherche avec leurs patients, ils ont parfois besoin de déployer davantage d’efforts pendant le processus de consentement pour établir une distinction entre leurs deux rôles (clinicien et chercheur) et pour veiller à ce que les patients qui deviennent participants comprennent la différence entre les objectifs des soins de santé et les objectifs de recherche.

Il est important que les cliniciens-chercheurs évitent d’exagérer les avantages de la participation à la recherche auprès de patients que les circonstances rendent vulnérables et qui pourraient être enclins à participer à l’essai portés par de faux espoirs. Des études montrent que les cliniciens peuvent influencer le degré de compréhension de leurs patients concernant l’incertitude de la recherche, la gravité et l’ampleur des risques, et la possibilité que leur participation puisse n’avoir aucun effet bénéfique direct sur leur état de santé.

L’article 3.2 présente les exigences relatives au consentement à participer à la recherche. On peut y lire que les participants doivent recevoir de l’information pertinente, entre autres une description claire des éléments de la participation qui sont de nature expérimentale et de ceux qui ne visent pas principalement à leur procurer des avantages directs.

En règle générale, on peut réduire la possibilité de méprise thérapeutique en faisant en sorte que les cliniciens qui dispensent habituellement des soins de santé au patient interviennent aussi peu que possible dans le recrutement et le processus de consentement. Idéalement, les fonctions de traitement et de recherche seront assumées par des personnes différentes. Cependant, dans certains cas, il sera dans l’intérêt des participants que leurs cliniciens en soins primaires prennent part au recrutement et au processus de consentement, par exemple en raison du degré d’expertise requis pour comparer la norme de soins et les soins fournis dans le cadre de l’essai clinique. Dans ces cas, le projet de recherche doit indiquer les autres mesures qui seront prises pour réduire la possibilité de méprise thérapeutique. Par exemple, la discussion liée au consentement peut avoir lieu avec le clinicien-chercheur, tandis que l’accord de participation à la recherche peut être obtenu par une autre personne qui ne fournit pas de soins cliniques au patient.

C. Surveillance de la sécurité et divulgation de nouveaux renseignements

Conformément au principe directeur de préoccupation pour le bien-être, une des principales responsabilités des chercheurs et des CER est de s’assurer, tout au long des essais cliniques, que les risques pour les participants restent à un niveau acceptable et que la sécurité des participants est surveillée. Les articles 11.6 et 11.7 portent sur la responsabilité des chercheurs de joindre à leurs projets de recherche un plan de surveillance de la sécurité que le CER examinera, et de divulguer au CER et aux participants tout nouveau renseignement pouvant avoir une incidence sur le bien-être ou le consentement des participants. Voir également les articles 6.15 et 6.16. L’article 11.9 porte sur la responsabilité du CER de mettre en place des procédures pour recevoir les divulgations de nouveaux renseignements et y donner suite, ce qui comprend notamment les données sur l’innocuité, les éléments imprévus et les risques nouvellement découverts.

Dans le cas des essais cliniques, des lignes directrices provinciales, nationales et internationales régissent la surveillance de la sécurité et la divulgation de nouveaux renseignements. Il incombe aux chercheurs de connaître les lignes directrices qui s’appliquent à leur recherche et de s’y conformer pour la sécurité des participants et au profit de ces derniers.

Article 11.6

Les chercheurs doivent fournir au CER un plan acceptable de surveillance de la sécurité, de l’efficacité théorique et de l’efficacité pratique (lorsque c’est faisable) ainsi que de la validité. Ce plan doit présenter :

1. la façon dont la sécurité des participants sera surveillée et les mesures qui seront prises en cas de menace pour la sécurité des participants;
2. la façon dont l’efficacité théorique de l’intervention sera surveillée (lorsque c’est faisable) et les mesures qui seront prises si l’intervention est plus efficace que prévu;
3. les critères régissant le retrait des participants de l’étude pour des raisons de sécurité;
4. les règles d’arrêt s’appliquant à l’ensemble de l’étude (le cas échéant) et permettant de l’arrêter ou de la modifier s’il y a des preuves que l’innocuité de l’intervention est moindre, que son efficacité théorique est supérieure ou que l’étude est futile;
5. la procédure de divulgation qui sera suivie pour s’assurer que toute information touchant le consentement ou le bien-être des participants est signalée clairement et en temps opportun au CER.

Bien que cela ne soit pas forcément nécessaire, un plan de surveillance des données et de la sécurité peut prévoir la mise sur pied d’un CSDS indépendant (article 11.7).

Application

Il incombe au chercheur ou au commanditaire de la recherche d’établir un plan de surveillance des données et de la sécurité. Le CER doit déterminer si le plan aborde adéquatement les risques prévisibles et les avantages potentiels pour les participants à l’étude.

Selon les alinéas c) et d), le plan de surveillance des données et de la sécurité doit décrire les mécanismes en place pour retirer des participants de l’essai pour des raisons de sécurité et pour arrêter une étude pour des raisons de sécurité, d’efficacité théorique ou de futilité. Les règles d’arrêt sont le mécanisme le plus courant pour prendre ces décisions. Tous les essais cliniques présentant un risque plus que minimal pour les participants devraient comporter des critères permettant de retirer de l’étude les participants qui subissent un préjudice.

Selon l’alinéa e), le plan de surveillance des données et de la sécurité doit présenter la procédure de divulgation qui sera suivie. Afin de protéger les intérêts des participants, comme le prévoit leur mandat, les CER doivent obtenir suffisamment de renseignements sur le devis de l’étude, les règles d’arrêt et les mécanismes de surveillance au moment de l’évaluation initiale, et on doit leur signaler tout événement imprévu ou proposition de modification du devis d’étude approuvé (articles 6.16 et 11.9).

Les chercheurs doivent veiller à ce que les CER obtiennent les résultats de toute analyse intérimaire ayant une incidence sur le bien-être ou le consentement des participants. Ce rapport sommaire devrait être remis promptement et devrait donner de l’information sur le contexte et la signification des données présentées afin de permettre au CER d’en faire une interprétation juste et une évaluation utile. Si le CER lui en fait la demande, le chercheur doit lui remettre des renseignements supplémentaires. S’il y a lieu, le CER peut exiger qu’une évaluation soit effectuée par une source qualifiée qui n’est pas en situation de conflit d’intérêts et ne dépend d’aucun commanditaire, comme un CSDS indépendant.

Comités de surveillance des données et de la sécurité indépendants

Les comités de surveillance des données et de la sécurité (CSDS) indépendants peuvent porter plusieurs noms : « comités de surveillance des données », « comités de sécurité des données » ou encore « comités de surveillance des données et de la sécurité ». Ces comités rassemblent des personnes ayant l’expertise nécessaire relativement à la science, à l’éthique et à la communauté pour surveiller les données et les procédures d’un ou de plusieurs essais en cours, en ce qui concerne la sécurité des participants, les effets de l’intervention et la validité des données. Les tâches des comités de surveillance indépendants sont habituellement présentées dans une charte et reposent sur le devis de recherche approuvé par un CER. Ces tâches peuvent comprendre l’application de règles d’arrêt et la recommandation de changements au devis de recherche.

Un CSDS indépendant effectue habituellement un suivi régulier des données obtenues à tous les centres (dans le cas des études multicentriques), selon des intervalles prédéterminés. Dans le cas des études effectuées en aveugle, les CSDS indépendants peuvent lever l’insu afin de faire des recommandations d’après les résultats d’analyses intérimaires. L’information liée au bien-être ou au consentement des participants doit être déclarée par le chercheur à tout CER ayant approuvé l’étude (articles 6.15 et 11.8). Il n’est pas nécessaire d’avoir un CSDS indépendant pour chaque étude. Les facteurs à considérer pour décider de mettre sur pied un CSDS indépendant sont indiqués à l’article 11.7.

La constitution d’un CSDS indépendant ne modifie en rien la responsabilité des chercheurs de surveiller la sécurité, l’efficacité théorique et la validité tout au long de l’étude. Si la recherche se déroule à plusieurs centres et qu’un renseignement nouveau à un centre peut avoir une incidence sur le bien-être ou le consentement des participants à d’autres centres, les chercheurs principaux doivent s’assurer de le communiquer aux chercheurs de chaque centre et aux CER (article 11.8). Le CER doit être prêt à donner suite à ces rapports, surtout lorsque des mesures urgentes s’imposent (article 11.9).

Article 11.7

Les facteurs suivants devraient être considérés pour déterminer si un CSDS indépendant devrait être créé pour une étude, qu’il existe ou non des règles d’arrêt :

• l’ampleur des préjudices prévisibles attribuables à la recherche pour les participants;
• la possibilité que la situation des participants les rende vulnérables dans le contexte de la recherche;
• la faisabilité de l’analyse intérimaire de données;
• la complexité de l’étude;
• les conflits d’intérêts.

Application

Les essais cliniques ne nécessitent pas tous la création d’un CSDS indépendant, mais il est important de tenir compte des facteurs énumérés dans le présent article avant de prendre cette décision. Puisqu’il est possible que les participants à un essai clinique fassent l’objet d’une assignation préalable à une intervention présentant un risque plus que minimal, l’ampleur du préjudice prévisible est une considération essentielle même si la probabilité est faible. Si les résultats possibles pour les participants à un essai clinique sont graves (p. ex. préjudice irréversible ou décès), l’étude est plus susceptible de nécessiter un CSDS indépendant et des règles d’arrêt qu’une étude dont les résultats possibles sont modérés (problèmes médicaux temporaires et non mortels). Par exemple, une étude évaluant l’efficacité théorique d’un remède non toxique pour le soulagement des symptômes du rhume pourrait être moins susceptible de nécessiter des règles d’arrêt qu’une étude évaluant l’effet d’un médicament très toxique sur les taux de mortalité attribuable au cancer du poumon. Les chercheurs et les CER devraient également tenir compte du caractère invasif de l’intervention en question et du fait qu’il existe ou non des preuves antérieures de risque élevé pour la sécurité des participants.

Les essais cliniques dans lesquels la population de participants visée est déjà à risque en raison des circonstances dans lesquelles elle se trouve (p. ex. état de faiblesse psychologique, système immunitaire affaibli, manque d’accès à du soutien) pourraient nécessiter des règles d’arrêt afin de permettre aux chercheurs ou aux CSDS indépendants de savoir quand le devis de recherche doit être réévalué à cause de cas de préjudice pour les participants. Il faut bien différencier les cas de préjudice idiosyncrasiques qui ne concernent qu’un petit nombre de participants et les cas de préjudice qui sont révélateurs d’un problème général quant au devis de recherche ou aux procédures.

Pour qu’une règle d’arrêt soit efficace, il faut disposer de suffisamment de données pour effectuer une analyse avant la fin de l’étude. Il est possible que les études portant sur des interventions à court terme ou celles qui ciblent de petits groupes de participants ne génèrent pas assez de données pour permettre l’utilisation d’une règle d’arrêt s’appliquant à l’ensemble de l’étude. Toutefois, pour les études à court terme dans lesquelles les participants courent un risque élevé de subir des répercussions graves, les chercheurs et les CER devraient évaluer la possibilité d’un recrutement par étape comprenant des pauses pour réaliser des analyses intérimaires et appliquer les règles d’arrêt. Lors d’études portant sur des interventions qui pourraient ne révéler leurs effets sur les participants que bien après la fin de l’intervention, les analyses intérimaires sont impossibles. Si le devis de recherche ne permet pas d’effectuer en temps opportun les analyses de données intérimaires qui pourraient avoir des répercussions sur la sécurité ou le bien-être des participants, il pourrait être inutile d’établir des règles d’arrêt s’appliquant à l’ensemble de l’étude.

Dans le cas des études faisant intervenir plusieurs centres de collecte de données, un insu, une collecte de données à long terme ou de grands nombres de participants, il pourrait être nécessaire d’établir un CSDS indépendant, que des règles d’arrêt s’appliquant à l’ensemble de l’étude soient indiquées ou non. L’analyse intérimaire de toutes les données disponibles est nécessaire pour déterminer si les mesures des préjudices ou des avantages pour les participants cadrent avec les règles d’arrêt s’appliquant à l’ensemble de l’étude. Les chercheurs à chacun des centres qui ne bénéficient pas du même niveau d’accès aux données et de la même expertise pour effectuer les analyses nécessaires ne seront peut-être pas en mesure de prendre des décisions éclairées dans l’intérêt des participants. Inversement, un CSDS indépendant ne sera pas forcément nécessaire lorsque l’étude est menée à un seul centre, que la collecte de données se fait sans insu et que les règles d’arrêt sont claires.

Le recours à des CSDS indépendants permet de gérer les études dans lesquelles pourraient survenir des conflits d’intérêts au sein de l’équipe de recherche ou parmi les partenaires de recherche. Il est possible de maximiser la sécurité des participants et d’éviter autant que possible que l’étude soit futile en demandant à un CSDS indépendant d’effectuer des analyses intérimaires des données. Le CSDS peut également formuler des recommandations quant au devis de recherche et aux conflits d’intérêts pouvant influencer les décisions relatives à la validité des données, l’efficacité théorique ou pratique. Le CSDS devrait être composé de personnes à l’abri de toute influence indue. Les conflits d’intérêts devraient être résolus conformément à la charte du CSDS.

Divulgation de nouveaux renseignements

Article 11.8

Les chercheurs doivent communiquer rapidement tout nouveau renseignement dévoilé pendant le déroulement de l’essai qui pourrait avoir une incidence sur le bien-être ou le consentement des participants au CER (article 6.15), au registre accessible au public (article 11.10) et aux autres organismes de réglementation ou organes consultatifs pertinents. Si les nouveaux renseignements peuvent avec des répercussions sur le bien-être des participants, les chercheurs doivent informer rapidement tous les participants concernés (y compris les anciens participants). Ils doivent en outre collaborer avec les CER afin de déterminer quels participants doivent être informés, et comment l’information sera communiquée.

Application

Dans tout type d’essai clinique, de nouveaux renseignements peuvent se présenter et être susceptibles d’influencer le bien-être des participants ou leur décision de continuer à participer à l’essai (articles 2.8, 3.3, 6.15 et 6.16). Ces nouveaux renseignements pourraient émerger à la suite d’éléments imprévus (p. ex. les effets secondaires d’une intervention) ou d’évaluations de routine de la santé des participants, dans le contexte de l’essai. Ils peuvent concerner tous les participants, ou les participants d’un seul volet de l’essai, ou encore un seul participant qui a un problème particulier. Il peut s’agir de renseignements qui proviennent d’autres projets de recherche connexes et qui ont des répercussions sur les essais en cours.

Les nouveaux renseignements concernent donc un éventail de thèmes, dont les suivants :

• modifications au devis de recherche;
• données sur de nouveaux risques;
• éléments imprévus pouvant avoir des conséquences sur la santé ou la sécurité des participants;
• nouveaux renseignements découverts avant la fin de l’essai montrant nettement que les avantages d’une intervention sont supérieurs à ceux d’une autre intervention;
• nouveaux résultats de recherche obtenus avant la date de fin de l’étude, notamment des conclusions pertinentes non liées à l’essai;
• problèmes imprévus ayant trait au manque d’efficacité théorique ou pratique, à des questions de recrutement ou à d’autres questions jugées suffisamment graves pour justifier leur divulgation;
• arrêt des essais à d’autres centres pour des raisons qui peuvent influencer le bien-être des participants ou leur décision de continuer à participer à l’essai en cours.

L’article 11.8 expose l’obligation continue des chercheurs de communiquer les nouveaux renseignements pertinents concernant les essais cliniques au CER, au registre accessible au public et aux autres organismes pertinents. Ces renseignements pourraient également devoir être transmis aux participants, et peut-être à d’autres tiers concernés (p. ex. cercle de soins), selon la nature de l’information. Plus les renseignements sont pertinents, sérieux et urgents, plus leur divulgation devrait être rapide. Pour comprendre la pertinence particulière des nouveaux renseignements, il faut les interpréter du point de vue du participant.

Les chercheurs devraient également communiquer rapidement les nouveaux renseignements sur une intervention aux autres chercheurs ou cliniciens qui offrent cette intervention à des participants ou à des patients, ainsi qu’à la communauté scientifique dans la mesure où le bien-être du grand public peut être en cause.

Il revient au chercheur de déclarer les nouveaux renseignements au CER, accompagnés de l’analyse et de l’évaluation qui permettent de les interpréter. Il incombe au chercheur de se tenir au courant des rapports sur les résultats des études portant sur des interventions semblables (p. ex. au moyen de revues spécialisées, de rapports en ligne, de conférences ou de relations avec des collègues). Les nouveaux résultats communiqués pendant le déroulement d’un essai peuvent avoir des répercussions sur la supposition d’équilibre entre le groupe recevant l’intervention et le groupe témoin établie au moment de l’élaboration de l’essai en question. Par exemple, si un essai permettait de conclure que l’intervention A est définitivement plus sécuritaire ou plus efficace que l’intervention B, les chercheurs mettant à l’essai une de ces deux interventions dans le cadre d’un essai clinique devraient signaler cette constatation à leur CER (et au CSDS, le cas échéant). Les chercheurs devraient également envisager les répercussions de cette constatation sur l’équilibre clinique, le bien-être des participants et le consentement continu des participants à la recherche.

S’il s’agit de risques ou d’éléments imprévus dont on vient de découvrir l’existence, le rapport du chercheur doit comprendre un plan d’élimination ou d’atténuation des risques accrus pour les participants. Les chercheurs devraient avertir le CER à un stade précoce en cas de problèmes susceptibles d’être pertinents, afin qu’il soit plus facile de déterminer l’étendue et le moment appropriés de la communication de l’information aux participants et aux organismes de réglementation.

Le bien-être des participants doit également être considéré si un essai est interrompu de façon inattendue. Lorsqu’un chercheur, un commanditaire ou un autre organisme interrompt un essai clinique en totalité ou en partie ou lève l’insu, le chercheur principal a l’obligation éthique et réglementaire d’en aviser aussi bien les participants que le CER, et d’en indiquer les raisons. Le chercheur doit s’assurer que le registre des essais accessible au public est à jour et contient, le cas échéant, les changements à l’essai que le CER doit évaluer et approuver, les événements indésirables qui surviennent pendant l’essai et toute décision de mettre fin à l’essai prématurément. Il doit aussi informer le CER et les participants de tout risque pour les participants découlant de l’arrêt imprévu de l’essai. Il doit indiquer les mesures qui seront prises pour atténuer ces risques.

Anciens participants

Les anciens participants sont ceux qui se sont retirés eux-mêmes de l’étude, ceux que les chercheurs ont retirés de l’étude et ceux dont la participation à l’étude a pris fin. Si les nouveaux renseignements peuvent avoir une incidence sur le bien-être de tous les participants, les chercheurs et les CER ont l’obligation d’en informer tous les participants, y compris les anciens participants. Si les nouveaux renseignements touchent uniquement les participants actuels à l’essai, le CER peut juger inutile d’informer les anciens participants. Cependant, les chercheurs peuvent choisir de communiquer ces renseignements à tous les participants.

Fin de l’étude

L’obligation de communiquer les nouveaux renseignements prend fin lorsque l’étude se termine. Les conditions à remplir pour qu’une étude prenne fin sont établies dans le protocole de recherche approuvé par le CER. Une étude est habituellement terminée lorsque la dernière analyse des données a eu lieu. Elle peut également prendre fin au moment de la dernière communication avec le dernier participant dans le but de recueillir des données ou du matériel biologique humain, ou dans le but d’effectuer un suivi ou une surveillance.

Article 11.9

Les CER doivent établir la marche à suivre pour examiner les rapports (et y répondre adéquatement) relatifs à la sécurité, à l’efficacité ou à la validité qui ont lieu au cours de l’essai, ainsi qu’à toute autre nouvelle information découlant des essais cliniques qui pourrait avoir une incidence sur le bien-être ou le consentement des participants.

Application

Tel qu’il est indiqué dans les articles précédents et ailleurs dans la Politique (p. ex. articles 6.15 et 6.16), les CER peuvent s’attendre à recevoir des rapports sur la sécurité, l’efficacité et les nouveaux renseignements, ce qui comprend notamment les éléments imprévus, les propositions de modification au devis de recherche et les avantages ou les risques nouvellement découverts. Il incombe aux CER de prévoir des modalités d’examen de ces rapports de façon à déterminer la nature des mesures à prendre à l’égard de risques ou d’avantages accrus pour les participants, et d’être prêts à mettre en oeuvre ces mesures au besoin. Les mesures prises doivent être proportionnelles à l’ampleur et à la probabilité du risque ou de l’avantage pour le bien-être des participants. Les CER peuvent conseiller les chercheurs sur les mesures à prendre pour éliminer ou atténuer les nouveaux risques signalés, ou pour répartir équitablement les avantages, ainsi que sur la façon de communiquer ces renseignements aux participants. Dans des cas exceptionnels, les CER peuvent décider de suspendre tout nouveau recrutement ou de suspendre toute participation à un essai en attendant un examen plus poussé de la situation.

D. Enregistrement des essais cliniques

Il existe des raisons éthiques convaincantes pour l’enregistrement de tous les essais cliniques. Cet enregistrement permet aux chercheurs d’être plus au fait des études semblables et d’éviter ainsi de mener une étude qui aurait déjà été réalisée, réduisant par le fait même le fardeau imposé aux participants. L’enregistrement améliore également la capacité des chercheurs à trouver des collaborateurs potentiels ou à déceler des lacunes à combler dans la recherche, de manière à pouvoir suivre d’autres pistes de recherche qui pourraient avoir des avantages pour les participants et la société. L’enregistrement obligatoire empêche également les chercheurs et les commanditaires de ne rendre compte que des études donnant des résultats favorables. L’enregistrement obligatoire de toutes les études permet de repérer plus facilement celles dont les résultats n’ont pas été dévoilés ou dont les conclusions ont été cachées.

L’enregistrement des essais cliniques s’inscrit dans le cadre des principes de respect des personnes, de préoccupation pour le bien-être et de justice, en faisant en sorte que la contribution de tous les participants aux essais cliniques soit reconnue à sa juste valeur et en réduisant le risque de mettre en danger d’autres personnes en cas de biais de publication des résultats.

Article 11.10

Tous les essais cliniques doivent être enregistrés avant le recrutement du premier participant dans un registre accessible au public et conforme aux critères de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) ou de l’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).

Application

Les registres d’essais cliniques visent à accentuer la transparence et la responsabilisation en offrant un registre des essais cliniques qui sont à l’étape de recrutement, ce qui peut servir à localiser la publication des résultats de l’essai. Cela aide à prévenir le biais de publication, c’est-à-dire le fait de publier uniquement les essais dont les résultats appuient une intervention. Ces registres, en plus des politiques des organismes, des politiques rédactionnelles, des politiques sur l’éthique et des exigences en matière de divulgation des résultats, tant au niveau du pays qu’à celui des établissements, concourent à une approche multidimensionnelle de lutte contre la non-divulgation. Le but est de réduire le biais de publication et d’empêcher la suppression de données recueillies dans le cadre de recherches cliniques.

Tous les champs définis dans l’ensemble des données de l’OMS pour l’enregistrement des essais cliniques doivent être remplis pour qu’un essai soit considéré comme enregistré en bonne et due forme. Les chercheurs doivent fournir une preuve d’enregistrement (p. ex. numéro d’enregistrement) au CER.

Article 11.11

Une fois que leur étude est enregistrée conformément à l’article 11.10, il incombe aux chercheurs de s’assurer que le registre est mis à jour en temps opportun pour indiquer :

• les nouveaux renseignements (article 11.8);
• les rapports relatifs à la sécurité et, lorsque c’est faisable, à l’efficacité (article 11.6);
• les raisons de l’arrêt prématuré d’un essai;
• l’emplacement des résultats.

Application

Les chercheurs doivent mettre à jour rapidement le registre de l’étude, y indiquer tout nouveau renseignement qui pourrait avoir une incidence sur le bien-être ou le consentement des participants, et signaler les résultats ou donner l’information permettant d’accéder à ces résultats (p. ex. listes de publications, liens vers des publications ou vers le site Web de l’essai).

Références

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Date de modification :

2019-09-23